Американські вчені з’ясували, що запалення або тютюновий дим змушують сплячі ракові клітини пробуджуватися, починати ділитися і метастазувати

Сплячі ракові клітини мишей розбудили тютюновим димом.
Американські вчені з’ясували, що запалення або тютюновий дим змушують сплячі ракові клітини пробуджуватися, починати ділитися і метастазувати

Американські вчені з’ясували, при яких умовах сплячі ракові клітини прокидаються, починають активно ділитися і метастазувати. Дослідники в експериментах з мишами простежили шлях, який приводить від зародження запалення до пробудження ракових клітин і з’ясували, що найважливішу роль у цьому процесі відіграють нейтрофіли і продукти їх розпаду. Для того, щоб викликати запалення у мишей, вчені використали ліпополісахарид і тютюновий дим, йдеться в статті, опублікованій в Science, інформує Ukr.Media.

Терапія раку після утворення метастазів часто менш ефективна, ніж його лікування на більш ранніх стадіях. Так звані розсіяні ракові клітини, з яких згодом розвиваються метастази, можуть з’явитися в організмі за багато років до перших зовнішніх ознак раку. Весь цей час вони перебувають у стані сплячки, в якому вони нерухомі і не діляться. Більше того, вони непомітні для імунної системи, яка зазвичай допомагає вичищати злоякісні клітини і по можливості контролювати ріст пухлини, якщо захисний механізм з якихось причин не спрацював. Вважається, що ці ж сплячі клітини відповідальні за рецидиви раніше вилікуваних пухлин. При цьому причини, що провокують перехід клітин з одного стану в інший, поки що недостатньо вивчені, але вважається, що це може бути пов’язано із запальними процесами.

Жан Альбренге (Jean Albrengues) і його колеги з лабораторії Колд Спрінг Харбор з’ясували, що запалення дійсно може розбудити ракові клітини, причому запускає цей процес один з типів клітин нашої імунної системи – нейтрофіли. Вони активно беруть участь у відповіді на ушкодження організму і здатні захоплювати і перетравлювати чужорідні йому мікроби. Крім того, нейтрофіли можуть виділяти у міжклітинний простір токсичні речовини, що знаходяться зазвичай у них в спеціальних гранулах, або ж діяти як камікадзе – гинучи, клітини формують із своїх залишків пастки для мікробів.

Цей специфічний спосіб самогубства отримав спеціальну назву нетоз (від абревіатури Neutrophil Extracellular Trap, «позаклітинна пастка нейтрофілів»), за аналогією з некрозом і апоптозом, іншими видами клітинної смерті. У цьому випадку нейтрофіл залишає після себе мережу з поплутаних молекул власної ДНК, покриту токсичним вмістом гранул. Мікроорганізм заплутується в мережі з ДНК і гине від дії присутніх у ній ферментів. Тепер з’ясувалося, що якщо в пастку нейтрофіла замість мікроба потрапить спляча ракова клітина, це може призвести до її пробудження і проліферації.

Щоб перевірити вплив запалення на сплячі ракові клітини, дослідники поставили експеримент на мишах. Десятьом особинам вкололи клітини спеціальних ракових ліній, здатних до світіння. Завдяки цьому по збільшенню флуоресцентної активності можна було судити про приріст кількості клітин без операційного втручання.

Запалення і, відповідно, активацію нейтрофілів пробували викликати двома способами: закопуючи мишам в ніс ліпополісахарид, зазвичай входить у склад бактеріальної клітинної стінки, і піддаючи тварин впливу тютюнового диму. У першому випадку виявилося, що пари-трійки закапувань ліпополісахариду цілком достатньо для активації нейтрофілів і пробудження сплячих ракових клітин: середня інтенсивність світіння зросла за місяць спостережень більше ніж у тисячу разів. Тютюновий дим викликав аналогічний ефект: у мишей, які жили в прокурених приміщеннях, ракові клітини прокидалися і починали активно ділитися. В контрольній групі з десяти мишей (отримували в ніс нешкідливий сольовий розчин або жили в приміщеннях без тютюнового диму) після закінчення експерименту були виявлені тільки сплячі ракові клітини.

Також вчені продемонстрували, що у пробудженні ракових клітин були винні саме нейтрофільні пастки, а не інші реакції запалення. Виявилося, що якщо перешкоджати їх формування у мишей, наприклад, розрізаючи ДНК пасток на шматочки спеціальним ферментом, то кількість метастазів сильно скорочується і клітини продовжують спати. Це ж було показано in vitro в 3D-системі культури сплячих ракових клітин, що включає в себе не тільки клітини, але і підтримує матрикс, що імітує їх звичайне положення і оточення в тілі людини.

Наступним етапом дослідження стало з’ясування зв’язку між пристроєм нейтрофільних пасток і пробудженням клітин. Раніше було показано, що багато процесів, що супроводжують пробудження ракової клітини, запускаються протеазами, – ферментами, ріжучими білки. Дослідники припустили, що ферменти, які сидять у нейтрофільних пастках, можуть виконувати цю функцію. Дійсно, блокування двох з трьох наявних в пастках протеазів запобігала пробудження культури сплячих ракових клітин in vitro та in vivo перешкоджала розвитку раку у мишей.

Далі дослідники спробували знайти молекули, на які діють безпосередньо протеази. Виявилося, що вони запускають цілий ланцюг реакцій, кінцевим результатом якої і є пробудження ракової клітини. Першою речовиною в ланцюжку виявився білок позаклітинного матриксу ламінін-111. Його молекули, послідовно оброблені двома різними протеазами пасток, взаємодіють з білком интегрином α3β1, заякоренних в мембрані клітини. Останній запускає цілу низку внутрішньоклітинних ферментів, які в кінцевому підсумку і запускають процес пробудження.

Крім іншого, вищезазначені протеази додатково руйнують ще один білок позаклітинного матриксу – тромбоспондин-1, який в звичайному стані пригнічує активацію ракових клітин.

Також з’ясувалося, що протеїнази є необхідною, але не достатньою умовою для пробудження клітин. ДНК-складова пастки теж грає важливу роль в цьому процесі. Призначена для упіймання мікробів, вона добре утримує і ракові клітини і, таким чином не дозволяє їм піти від дії протеаз. Як вже згадувалося вище, розрізання ДНК пасток на шматочки істотно знижувало появу метастазів у мишей, хоча ніяк не впливало на протеази.

Таким чином дослідники детально вивчили весь ланцюг подій від запалення до пробудження ракових клітин. Автори вважають, що в майбутньому, стежачи за основними ланками цього ланцюга можна буде оперативно відстежувати новоутворення і рецидиви, і, можливо, використовувати їх як мішені для лікування. Зокрема, вчені знайшли антитіла, що блокують зв’язок модифікованого ламініну-111 с интегрином ракової клітини і, відповідно, зупиняють її активацію. Автори статті вважають, що подібну стратегію можна буде взяти на озброєння не тільки в боротьбі з раком, але і при інших захворюваннях, пов’язаних з нейтрофільними пастками.